התגלית מבאר שבע שעשויה להוביל לפריצת דרך בטיפול בסרטן

כיצד תא יודע אם לנסות לתקן את הנזק שנגרם לו ולהמשיך לפעול, או להפעיל את מנגנון ההשמדה העצמית שלו? חוקרים מאוניברסיטת בן גוריון בנגב חשפו מנגנון מולקולרי שפועל כמעין מתג ומסייע להכריע בין שני המסלולים.

המחקר, שהוביל ד"ר עאיד אגבאריה מהמחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן גוריון, פורסם ביולי 2026 בכתב העת המדעי Redox Biology. במרכזו עומדים שני חלבונים בשם DNAJB12 ו־DNAJB14, המגיבים לשינויים בעוצמת הלחץ ובסביבה הכימית של התא. 
הגילוי עשוי לספק בעתיד מטרות חדשות לפיתוח תרופות: בסרטן יהיה אפשר לנסות לדחוף תאים חולים לעבר מוות מתוכנן, ואילו במחלות לב ובמחלות ניווניות ניתן יהיה לבחון כיצד להגן על תאים בריאים מפני מוות מוקדם. עם זאת, המחקר הנוכחי נערך במודלים תאיים במעבדה ואינו מהווה עדיין הוכחה ליעילות של טיפול בבני אדם.

חדר בקרת האיכות של התא

הרשתית האנדופלזמטית היא מערכת ממברנות פנימית הממלאת תפקיד מרכזי בייצור, בקיפול ובבקרת האיכות של חלבונים. כאשר חלבונים אינם מתקפלים כראוי או כשנוצר עומס חריג, התא נכנס למצב המכונה עקה של הרשתית האנדופלזמטית.

במצב של לחץ מתון התא מפעיל מערכות שמטרתן לתקן את הנזק, לסלק חלבונים פגומים ולהחזיר את הפעילות לשגרה. אם הלחץ קשה או ממושך והנזק אינו ניתן לתיקון, התא עשוי להפעיל אפופטוזיס, מנגנון מסודר של מוות תאי מתוכנן.

ההחלטה הזו חיונית לבריאות הגוף. תא פגום שמסרב למות עלול להמשיך להתחלק ולתרום להתפתחות גידול סרטני. מנגד, הפעלה מוקדמת מדי של מנגנון המוות עלולה לגרום לאובדן תאים חיוניים ולהשתתף בהתפתחות נזק ללב, למוח ולרקמות נוספות.

כך פועל המתג שנחשף

החוקרים גילו כי כאשר התא מתמודד עם עקה מתונה, קשרים כימיים מסוג קשרים דיסולפידיים מייצבים את החלבונים DNAJB12 ו־DNAJB14. שני החלבונים מסייעים להעביר חלבונים מהרשתית האנדופלזמטית אל נוזל התא בתהליך המכונה ERCYS, או זרימה חוזרת של חלבונים מהרשתית לציטוזול.

במיקום החדש יכולים אותם חלבונים לקבל תפקידים נוספים ולסייע לתא להסתגל ללחץ ולהישאר בחיים. במקביל, DNAJB12 מסייע בפירוק החלבון BIK, המעורב בהפעלת מסלול המוות התאי.

כאשר העקה הופכת לחמורה או ממושכת, הסביבה הכימית בתא משתנה. במחקר נמצא כי העלייה ברמות הגלוטתיון בתנאים אלה גורמת להפחתת הקשרים הדיסולפידיים ולפירוק של DNAJB12 ו־DNAJB14. כתוצאה מכך נפסק מסלול ההסתגלות, החלבון BIK מתייצב ומגייס אל הרשתית האנדופלזמטית את החלבונים BAX ו־BAK.

החלבונים הללו מגבירים את חדירות קרום הרשתית ומפעילים שרשרת אירועים המובילה לאפופטוזיס. במילים פשוטות, התא עובר מניסיון להציל את עצמו להחלטה שהנזק חמור מדי ושיש להפעיל את תוכנית המוות.

מהו החידוש במחקר?

החלבונים DNAJB12 ו־DNAJB14 היו מוכרים למדע עוד לפני המחקר הנוכחי. מחקר שפורסם בשנת 2024 כבר קשר אותם לבקרת חלבונים, לתהליכי חמצון וחיזור ולמעבר חלבונים מהרשתית האנדופלזמטית אל הציטוזול. 

החידוש המרכזי במחקר מאוניברסיטת בן גוריון הוא בזיהוי חלון הלחץ שבו פועל מנגנון ההישרדות ובמיפוי המעבר ממנו אל מסלול המוות התאי. החוקרים הראו כי מצב החמצון והחיזור אינו רק תוצאה של העקה, אלא חלק ממערכת האיתות שמסייעת לקבוע את גורל התא.

הניסויים נערכו בכמה מודלים תאיים, ובהם תאי סרטן ריאה, תאי סרטן שד, תאים שמקורם ברקמת לב ותאים שבהם בוצעו שינויים גנטיים בחלבוני המוות. החוקרים בחנו גם פעילות של קספאזות, אנזימים מרכזיים בתהליך האפופטוזיס, ואת תגובת תאי הסרטן לתרופה הכימותרפית ציספלטין.

האם התגלית תוביל לטיפול חדש בסרטן?

תאים סרטניים חיים לעיתים קרובות בתנאים של מחסור בחמצן, עומס מטבולי והצטברות חלבונים פגומים. למרות הלחץ החריג, הם מצליחים להפעיל מנגנוני הגנה, להימנע ממוות ולהמשיך להתחלק.

אם מחקרים נוספים יראו שניתן לשלוט במתג שנחשף, ייתכן שבעתיד יהיה אפשר לפגוע במסלול ההישרדות של תאי סרטן ולהפוך אותם לרגישים יותר לכימותרפיה או לטיפולים אחרים. אפשרות הפוכה תהיה לחזק את מסלול ההישרדות בתאים בריאים הנתונים ללחץ זמני, למשל לאחר פגיעה ברקמת הלב.

גם במחלות ניווניות כמו אלצהיימר ופרקינסון קיימת חשיבות גדולה לבקרת האיכות של חלבונים ולתגובת התאים לעקה. עם זאת, הדרך מגילוי מנגנון תאי ועד לפיתוח תרופה ארוכה. נדרשים מחקרים בבעלי חיים, זיהוי מולקולות המסוגלות להשפיע על המנגנון בבטחה ולאחר מכן ניסויים קליניים בבני אדם.

לכן נכון להגדיר את התגלית כמחקר בסיסי בעל פוטנציאל רפואי, ולא כטיפול חדש שכבר ניתן ליישום.

"דרך חדשה לחשוב על תגובת התאים ללחץ"

ד"ר עאיד אגבאריה הסביר: "המחקר מספק דרך חדשה לחשוב על האופן שבו תאים מגיבים ללחץ, לא רק באמצעות הפעלה או כיבוי של גנים, אלא באמצעות ארגון מחדש של החלבונים במרחב התאי. זוהי פריצת דרך שנותנת לנו כלים חדשים להבנת מחלות קשות".

בקבוצת המחקר השתתפו לילה אבו מדיגם, נועה גבריאלי, ראיפו אדיפיסי וד"ר עאיד אגבאריה, כולם מהמחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן גוריון בנגב.

המחקר, שמספר המענק שלו 977/21, נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע, הקרן הלאומית לחקר הסרטן, בית הספר ללימודי מחקר מתקדמים על שם קרייטמן ומלגת אריאן דה רוטשילד.