Открытие из Беэр-Шевы, которое может привести к прорыву в лечении рака

Как клетка узнает, стоит ли ей попытаться починить причиненный ей ущерб и продолжить функционировать, или же запустить механизм собственного самоуничтожения? Исследователи из Университета Бен-Гуриона в Негеве раскрыли молекулярный механизм, который действует как своего рода переключатель и помогает сделать выбор между этими двумя путями.

Исследование, возглавляемое д-ром Аидом Агбарией с кафедры наук о жизни в Университете Бен-Гуриона, было опубликовано в июле 2026 года в научном журнале Redox Biology. В его центре находятся два белка — DNAJB12 и DNAJB14, которые реагируют на изменения уровня стресса и химической среды клетки.
Это открытие в будущем может предоставить новые мишени для разработки лекарств: при раке можно будет попытаться подтолкнуть больные клетки к запрограммированной гибели, в то время как при сердечных и нейродегенеративных заболеваниях можно будет изучить способы защиты здоровых клеток от преждевременной гибели. Тем не менее, текущее исследование проводилось на клеточных моделях в лаборатории и пока еще не является доказательством эффективности лечения людей.

Диспетчерская контроля качества клетки

Эндоплазматический ретикулум — это внутренняя система мембран, которая играет ключевую роль в производстве, сворачивании (фолдинге) и контроле качества белков. Когда белки сворачиваются неправильно или возникает аномальная нагрузка, клетка входит в состояние, известное как стресс эндоплазматического ретикулума.

В условиях умеренного стресса клетка активирует системы, целью которых является устранение повреждения, удаление дефектных белков и возвращение активности в норму. Если стресс является тяжелым или продолжительным, а повреждение невозможно исправить, клетка может запустить апоптоз — упорядоченный механизм запрограммированной клеточной гибели.

Это решение имеет жизненно важное значение для здоровья организма. Поврежденная клетка, которая отказывается умирать, может продолжить делиться и способствовать развитию раковой опухоли. С другой стороны, слишком раннее включение механизма гибели может привести к утрате жизненно важных клеток и способствовать развитию повреждений сердца, мозга и других тканей.

Так работает выявленный переключатель

Исследователи обнаружили, что при столкновении клетки с умеренным стрессом дисульфидные связи стабилизируют белки DNAJB12 и DNAJB14. Оба белка помогают переносить белки из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму клетки в ходе процесса, известного как ERCYS (ретротранслокация белков из эндоплазматического ретикулума в цитозоль).

В новом месте эти же белки могут выполнять дополнительные функции и помогать клетке адаптироваться к стрессу и оставаться в живых. Параллельно DNAJB12 способствует расщеплению белка BIK, который вовлечен в активацию пути клеточной гибели.

Когда стресс становится тяжелым или продолжительным, химическая среда в клетке изменяется. В ходе исследования было обнаружено, что повышение уровня глутатиона в таких условиях приводит к ослаблению дисульфидных связей и расщеплению DNAJB12 и DNAJB14. В результате адаптивный путь прекращается, белок BIK стабилизируется и привлекает в эндоплазматический ретикулум белки BAX и BAK.

Эти белки повышают проницаемость мембраны ретикулума и запускают цепь событий, ведущую к апоптозу. Проще говоря, клетка переходит от попыток спасти себя к решению о том, что ущерб слишком велик и необходимо запустить программу гибели.

В чем новизна исследования?

Белки DNAJB12 и DNAJB14 были известны науке еще до проведения данного исследования. В исследовании, опубликованном в 2024 году, они уже связывались с контролем качества белков, окислительно-восстановительными процессами и перемещением белков из эндоплазматического ретикулума в цитозоль.

Главная новизна исследования из Университета Бен-Гуриона заключается в выявлении «окна стресса», в котором функционирует механизм выживания, и в картировании перехода от него к пути клеточной гибели. Исследователи показали, что окислительно-восстановительное состояние является не просто следствием стресса, а частью системы сигнализации, которая помогает определить судьбу клетки.

Эксперименты проводились на нескольких клеточных моделях, включая клетки рака легкого, рака молочной железы, клетки сердечной ткани и клетки с генетическими изменениями в белках гибели. Исследователи также изучили активность каспаз — ключевых ферментов в процессе апоптоза, а также реакцию раковых клеток на химиотерапевтический препарат цисплатин.

Приведет ли открытие к новому лечению рака?

Раковые клетки часто живут в условиях дефицита кислорода, метаболической нагрузки и накопления дефектных белков. Несмотря на аномальный стресс, им удается активировать защитные механизмы, избегать гибели и продолжать делиться.

Если дальнейшие исследования покажут, что выявленным переключателем можно управлять, в будущем станет возможным нарушить путь выживания раковых клеток и сделать их более чувствительными к химиотерапии или другим видам лечения. Противоположной возможностью станет усиление пути выживания в здоровых клетках, подверженных временному стрессу, например, после повреждения сердечной ткани.

Также при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, важнейшее значение имеют контроль качества белков и реакция клеток на стресс. Тем не менее, путь от открытия клеточного механизма до разработки лекарства долог. Необходимы исследования на животных, выявление молекул, способных безопасно влиять на механизм, а затем и клинические испытания с участием людей.

Поэтому данное открытие корректно определять как фундаментальное исследование с медицинским потенциалом, а не как новое лечение, готовое к применению.

«Новый взгляд на реакцию клеток на стресс»

Д-р Аид Агбария пояснил: «Исследование предоставляет новый взгляд на то, как клетки реагируют на стресс — не только посредством включения или выключения генов, но посредством перестройки белков в клеточном пространстве. Это прорыв, который дает нам новые инструменты для понимания тяжелых заболеваний».

В исследовательской группе участвовали Лейла Абу Мадигем, Ноа Габриэли, Раийфу Адиписи и д-р Аид Агбария — все с кафедры наук о жизни Университета Бен-Гуриона в Негеве.

Исследование (номер гранта 977/21) поддержано Израильским научным фондом, Национальным фондом борьбы с раком, Школой передовых исследований им. Крейтмана и стипендией Ариан де Ротшильд.